L'ossigeno può essere un veleno?

Migliorare l'ossigenazione è uno degli obiettivi che normalmente ci si pone quando si cura un paziente con insufficienza respiratoria. 

Ma l'ossigeno, come qualsiasi sostanza, può diventare un veleno oltre certi limiti. Come diceva Paracelso: "Omnia venenum sunt: nec sine veneno quicquam existit. Dosis sola facit, ut venenum non fit." ("Tutto è veleno, e nulla esiste senza veleno. Solo la dose fa in modo che il veleno non faccia effetto.")

Qundi fino a che punto dobbiamo migliorare l'ossigenazione? Quale indicatore dobbiamo seguire per regolare la concentrazione dell'ossigeno nel gas inspirato ed il livello di pressione positiva?

Vediamo di dare una risposta ragionata a questa serie di domande. E di finire il post con qualche suggerimento pratico.

Il dogma della PaO₂.

L'insufficienza respiratoria è definita come una riduzione della PaO₂ al di sotto di 60 mmHg (1,2). Questa definizione, oltre che arbitraria, è fuorviante. Infatti ci abitua a ragionare fin dalla diagnosi, ed inevitabilmente poi nel trattamento, in termini di PaO₂, una variabile poco utile per la gestione dei pazienti con insufficienza respiratoria.

Forse questa affermazione può apparire un po' forte, ma spero possa risultare più accettabile continuando a leggere il seguito del post.

Apparato respiratorio e cardiocircolatorio svolgono un meraviglioso lavoro di squadra per centrare l'obiettivo principale della nostra vita: trasferire ossigeno dall'atmosfera alle nostre cellule. Tutti gli altri obiettivi della nostra vita si potranno realizzare solo se questo evento principale si svolge in maniera efficace.

Possiamo allora ben capire come la variabile fisiologica più importante, ed alla base di tutte le altre funzioni vitali, sia il trasporto di ossigeno alle cellule (oxygen delivery, DO₂).

Il trasporto di ossigeno a sua volta è il prodotto di due variabili, 1) il contenuto di ossigeno del sangue arterioso (CaO₂), che dipende dalla funzione polmonare e dall'emoglobina, e 2) la portata cardiaca (cardiac output, CO), che dipende dalla funzione cardiovascolare:

DO₂= CaO₂ x CO.

Premesso questo, verifichiamo quanto è importante la PaO₂ per il DO₂.

1 ) Quanto è importante la PaO₂ per il CaO₂?

Abbiamo visto che la funzione polmonare ha un impatto solamente sul CaO₂, uno dei due pilastri del DO₂. Quanto è importante la PaO₂ per il CaO₂?

Come ben sappiamo, l'ossigeno è contenuto nel sangue in due modi: in soluzione nel sangue e legato all'emoglobina (Hb).

L'ossigeno in soluzione nel sangue. L'ossigeno che è fisicamente disciolto nel sangue è determinato dalla PaO₂ e dal coefficiente di solubilità dell'ossigeno, che è pari a 0.003  ml.dL^-1.mm Hg^-1. Questo significa per ogni mmHg di PaO₂ nel sangue sono presenti 0.003 ml di O₂ per dL di sangue.

L'ossigeno legato all'emoglobina. L'emoglobina può trasportare al massimo circa 1.39 ml di O₂ per grammo. Questo accade quando i siti di legame dell'ossigeno all'emoglobina (i 4 gruppi eme per molecola...) sono tutti occupati (cioè la saturazione è il 100%). La relazione tra SaO₂ e PaO₂ è descritta dalla curva di dissociazione dell'emoglobina (figura 1).

Figura 1

Rinfrescate queste nozioni di fisiologia, abbiamo gli strumenti per calcolare il CaO₂ e vedere quanto la PaO₂ è importante nel determinare l'ossigenazione del sangue.

Nella tabella riprodotta nella figura 2, nella colonna A è calcolato il CaO₂ di un soggetto con normale PaO₂ e SaO₂ e 10 g/dL di emoglobina, pari a 13.8 ml di O₂/dL. Nelle ultime due righe della figura il CaO₂ è stato scomposto nella sua parte legata all'emoglobina (quindi dipende da SaO₂ e concentrazione di Hb), ed il quella in soluzione (che dipende dalla PaO₂). Possiamo facilmente calcolare che in tutte le condizioni che analizzeremo la quota di CaO₂ direttamente influenzata dalla PaO₂, è tra 1 e 2% del CaO₂ totale, quindi decisamente trascurabile. 

Nella colonna B vediamo cosa succede se si arriva a 60 mmHg di PaO₂ (la soglia dell'insufficienza respiratoria), che corrisponde in fisiologia a SaO₂ 91%: il calo di oltre 1/3 della PaO₂ si traduce in una minima riduzione del CaO₂ da 13.8 a 12.8 ml/dL.

Pensiamo ora a un paziente in ventilazione meccanica con PaO₂ 50 mmHg (colonna C). In questo caso la riduzione del CaO₂ sarebbe ancora contenuta, a 12 ml di O₂/dL, nonostante la drammatica riduzione della PaO₂. Nella colonna D vediamo possiamo ripristinare il CaO₂ iniziale (quello a 95 mmHg di PaO₂) mantenendo 50 mmHg di PaO₂: è sufficiente incrementare l'emoglobina da 10 a 11.6 g/dL. Questo approccio non è certo la prima scelta nel trattamento di un'ipossiemia che condiziona un basso DO₂, ma sarebbe certamente da considerare se l'incremento della PaO₂ (e quindi della SaO₂) richiedesse una ventilazione meccanica non protettiva, lesiva per il parenchima polmonare.

Figura 2

Una tentazione diabolica che a volte si incontra nella pratica clinica è quello di tenere PaO₂ elevate per ossigenare "meglio". Purtroppo questa è una strategia che non raggiunge il risultato che si prefigge: se anche riuscissimo ad aumentaremo la PaO₂ a 200 mmHg e la SaO₂ al 100% (con Hb 10 g/dL), il CaO₂ diventerebbe 14.5 ml/dL, un valore di pochissimo superiore a quello ottenuto nella colonna D con PaO₂ 50 mmHg. Anche in questo caso, con una PaO₂ davvero esagerata, il contributo dell'ossigeno in soluzione al CaO₂ totale arriva il 4%, un'inezia.

Riprensiamo la domanda fatta all'inizio: quanto è importante la PaO₂ per il CaO₂? Poco, molto poco. Grandi variazioni della PaO₂ si traducono in piccole variazioni di CaO₂, mentre quest'ultimo può facilmente essere incrementato con un piccolo aumento dell'emoglobina. In particolare qualsiasi incremento di PaO₂ sopra i 60-75 mmHg (che corrisponde a SaO₂ di 91-95%, vedi figura 1) non porta a sostanziali miglioramenti del CaO₂. Perchè allora perseguirlo? Questo ci potrebbe esporre ai danni che vedremo nei prossimi paragrafi.

2) Quanto è importante il PaO₂ per il DO₂?

Abbiamo visto che ciò che è veramente importante è il trasporto dell'ossigeno alle cellule, cioè il DO₂. Nel paragrafo precedente si è visto che la PaO₂ è poco importante per il CaO₂, ora vediamo l'effetto della PaO₂ sul DO₂.

Quando si raggiungono PaO₂ elevate con l'aumento della FIO₂ si rischia di ridurre in realtà il DO₂: l'iperossia può paradossalmente ridurre il trasporto di ossigeno (3) inducendo una riduzione della portata cardiaca, soprattutto nei pazienti con malattie cardiache (figura 3), secondario ad una vasocostrizione che determina un aumento delle resistenze vascolari sistemiche (figura 4).

Figura 3

Figura 4

La vasocostrizione indotta dalla elevata PaO₂ in particolare può ridurre perfusione e trasporto di ossigeno in importanti tessuti, come il cervello (figura 5) ed il cuore (figura 6), nonostante l'aumento del CaO₂, soprattutto se concomitante ad ipocapnia (4).

Figura 5

Figura 6

Gli effetti dell'iperossia appena mostrati sono stati ottenuti con aumenti della FIO₂ che hanno determinato grandi aumenti della PaO₂.

Un modo spesso usato per ottenere un aumento di PaO₂ è l'aumento della PEEP. Anche a questo dobbiamo stare attenti: nella figura 7 si può vedere come un apparentemente innocente aumento della PEEP di 6 cmH₂O di PEEP rispetto alla "best PEEP" porta ad un aumento della PaO₂ da circa 90 a circa 100 mmHg (parte alta della figura), ma questo si associa ad una riduzione del trasporto di ossigeno (parte bassa della figura) per effetto di una concomitante riduzione della portata cardiaca, in questo caso probabilmente per la riduzione del ritorno venoso (5).

Figura 7

Possiamo quindi concludere che elevati valori di PaO₂, ottenuti sia aumentando la FIO₂ che la PEEP, possono in realtà ridurre il DO₂.

3) L'effetto dell'iperossia sulla mortalità.

Oltre a quelli emodinamici, una PaO₂ elevata ha anche una serie di altri potenziali effetti negativi: fibrosi polmonare, aumento della suscettibilità al Ventilator-Induced Lung Injury, danno infiammatorio da produzione di citochine e radicali liberi dell'ossigeno, ....
Gli studi clinici che hanno studiato l'effetto dell'iperossia sull'outcome di pazienti intensivi hanno in molti casi evidenziato un aumento della mortalità già a partire da moderati livelli di iperossia (6). Come si può vedere nella figura 8, una PaO₂ > 123 mmHg si associa ad un aumento della mortalità, mentre la PaO₂ tra 67 e 80 mmHg si associa al minor rischio di morte (Standardised Mortality Ratio, SMR).

Figura 8

Risultati simili sono stati confermati anche in un trial randomizzato e controllato italiano (7).

L'aumento di mortalità nei pazienti con elevata PaO₂, soprattutto in alcune categorie di pazienti, è supportato anche da metanalisi (8,9), una delle quali conclude che potrebbe essere sfavorevole somministrare ossigeno per mantenere SpO₂ > 94-96%.

Conclusioni.

1) L'aumento della PaO₂ sopra il livello di normalità non migliora (anzi può peggiorare) il trasporto di ossigeno ai tessuti; questo accade quando sia che si aumenti la FIO₂ che la PEEP;

2) la SaO₂, che è proporzionale al CaO₂, è un'indicatore clinico decisamente preferibile alla PaO₂: non ha molto senso cercare di aumentare la SaO₂ quando si è raggiunto il 90-95 %;

3) in caso di ipossiemia con basso DO₂, una piccola trasfusione di sangue può efficacemente rispristinare un adeguato DO₂. Questa scelta deve essere considerata qualora l'incremento della SaO₂ non sia facilmente ottenibile mantenendo una ventilazione protettiva;

4) è raccomandabile evitare una SaO₂ > 96 % (che di solito corrisponde ad una PaO₂ di circa 85 mmHg), poichè valori più elevati potrebbero associarsi ad un incremento della mortalità;

5) può essere utile mettere anche allarmi di elevata saturazione nel monitoraggio della SpO₂.

 

... e , come sempre, un sorriso a tutti gli amici di ventilab.

 

Bibliografia

1) Roussos C, Koutsoukou A: Respiratory failure. Eur Respir J 2003; 22:3s–14s;

2) Acute respiratory failure - BMJ Best Practice

3) Smit B, Smulders Y, van der Wouden J, et al.: Hemodynamic effects of acute hyperoxia: systematic review and meta-analysis. Critical Care 2018; 22:45

4) Brugniaux JV, Coombs GB, Barak OF, et al.: Highs and lows of hyperoxia: physiological, performance, and clinical aspects. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2018; 315:R1–R27

5) Suter P, Fairley B, Isenberg M: Optimum end-expiratory airway pressure in patients with acute pulmonary failure. N Engl J Med 1975; 292:284–289

6) de Jonge E, Peelen L, Keijzers PJ, et al.: Association between administered oxygen, arterial partial oxygen pressure and mortality in mechanically ventilated intensive care unit patients. Crit Care 2008; 12:R156

7) Girardis M, Busani S, Damiani E, et al.: Effect of Conservative vs Conventional Oxygen Therapy on Mortality Among Patients in an Intensive Care Unit: The Oxygen-ICU Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 316:1583–1589

8)  Chu DK, Kim LH-Y, Young PJ, et al.: Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy (IOTA): a systematic review and meta-analysis. Lancet 2018; 391:1693–1705

9) Ni Y-N, Wang Y-M, Liang B-M, et al.: The effect of hyperoxia on mortality in critically ill patients: a systematic review and meta analysis. BMC Pulm Med 2019; 19:53